اگر رقابت داروهای ژنریک معمولی در حال حاضر یک اقیانوس سرخ است، تزریق طولانی اثر با مزایای بالینی منحصر به فرد، موانع فنی بالا و ارزش افزوده بالا می تواند شرکت ها را قادر سازد تا از رقابت همگن تا حد زیادی اجتناب کنند، اما همچنین به دلیل دشواری تحقیق و توسعه و صنعتی شدن آن، تعداد بازیگران در محدوده داخلی و جهانی شکوفا نشده است و راه تزریق طولانی مدت هنوز ادامه دارد.
01 به طور گسترده در عمل بالینی استفاده می شود
به عنوان یک فرمول پیچیده، طولانی اثرتزریقیدسته ای از فرمولاسیون های طولانی اثر رهش پایدار هستند که در آن مقدار کافی دارو به بدن تزریق می شود و به آرامی آزاد می شود تا دارو بتواند به تولید درمان ادامه دهد. در مقایسه با فرمهای دوز سنتی، تزریقهای طولانیاثر نوسانات غلظت دارو را کاهش میدهند و به آزادسازی روان دارو دست مییابند، در حالی که با کاهش دفعات دوز، انطباق بیمار را بهبود میبخشند و آنها را برای مدیریت شرایط مزمن (مانند اسکیزوفرنی، الکل یا سوء مصرف مواد افیونی) ایدهآل میسازند. که نیاز به تکرار مکرر دوز دارند. علاوه بر این، از آنجایی که تزریق های طولانی اثر متعلق به سیستم تزریق تزریقی است، می توانند از اثر عبور اول دستگاه گوارش جلوگیری کنند، فراهمی زیستی دارو را بهبود بخشند و سایر عوارض جانبی مانند سمیت کبدی و کلیوی را کاهش دهند. چشم انداز کاربرد بالینی
از جمله، تزریقهای طولانیاثر در زمینه بیماریهای روانپزشکی برای سالها مورد استفاده قرار گرفتهاند و اولین داروی ضد روانپریشی داخل عضلانی طولانیاثر Fluphenazine Enanthate در سال 1966 تأیید شد. که یک دوز کافی از دارو با یک مایع روغنی ترکیب می شود تا یک محلول روغنی یا تزریق سوسپانسیون ایجاد شود و آنتی سایکوتیک برای تشکیل یک پیش دارو استری شده است که به طور قابل توجهی حلالیت در روغن تزریقی را افزایش می دهد. هنگامی که داروی حل شده در یک حامل روغنی به عضله تزریق می شود، یک مخزن کوچک در محل تشکیل می دهد که دارو به آرامی از آن آزاد می شود.
نسل دوم آنتی سایکوتیک طولانی اثرتزریقاتبا مسدود کردن فعالیت مواد شیمیایی دوپامین D2 و سروتونین (5-گیرندههای HT2A) نسبت به آنتیسایکوتیکهای معمولی عمل میکنند و برای سیستم لیمبیک مغز میانی نسبت به سیستم مخطط انتخابیتر هستند و باعث ایجاد سندرم هرمی کمتری میشوند. داروهای ضدعصبی نسل دوم شامل بنزودیازپین ها (کلوزاپین، کوتیاپین، اولانزاپین) و بنزیزوکسازول ها (مانند ریسپریدون، زیپراسیدون) هستند که در میان آنها فرمولاسیون های طولانی اثر عبارتند از میکروسفرهای ریسپریدون، پالیپریدون پالمیتات، اریپینزا، و اریپیانزاول. سالهاست که به بازار عرضه میشوند و حتی برای مدتی با داروهای ژنریک رقابت نکردهاند.
علاوه بر دههها کاربرد بالینی گسترده در زمینه بیماریهای روانپزشکی، تزریقهای طولانی اثر نیز دستاوردهای بزرگی در زمینه ضد تومور، HIV و سایر بیماریها بهویژه Cabenuva داشته است که در سالهای اخیر مورد تایید قرار گرفته است. اولین رژیم تزریق کامل مورد تایید FDA برای بیماران بزرگسال مبتلا به HIV است و رژیم تایید شده یک بار در ماه تجویز می شود. این دارو شامل ریلپیویرین و کابوتگراویر است. ریلپیویرین یک مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس خوراکی و غیر نوکلئوزیدی است. Cabotegravir یک مهار کننده اینتگراز است که با مهار ادغام DNA ویروسی در ژنوم سلول های ایمنی انسان عمل می کند و تایید Cabenuva همچنین نشان دهنده آغاز دوره درمان طولانی اثر HIV با مدت سه ماه و شش ماه است. -تزریقات اچ آی وی در حال حاضر در حال توسعه است. علاوه بر این، تزریق طولانی مدت پتانسیل زیادی در درمان بیماری های مزمن مانند پارکینسون و بیماری آلزایمر نشان داده است، اما تایید آن زمان می برد.
02 اندازه بازار تزریق های طولانی اثر
بر اساس دادهها، انتظار میرود بازار جهانی تزریقی طولانیاثر از 1.06 میلیارد دلار در سال 2023 به 4.62 میلیارد دلار در سال 2035 با نرخ رشد مرکب سالانه 13.1 درصد رشد کند. اگرچه چشم انداز بازار خوب است و رقابت تا رسیدن به دریای سرخ فاصله دارد، اما موانع فنی تزریق طولانی مدت زیاد است و نیازهای بالایی برای مواد کمکی، فناوری فرآیند و ظرفیت تولید تجاری در تحقیقات دارویی وجود دارد و دشوار است. برای شکستن حق ثبت اختراع اصلی و تقلید.
متفاوت از اشکال دوز خوراکی، شبیهسازی محیط فیزیولوژیکی در شرایط آزمایشگاهی با تزریق طولانیاثر دشوار است و پیشبینی ویژگیهای جذب تزریقهای طولانیاثر در دستگاه آزادسازی دارو بر اساس منحنیهای آزادسازی دارو در شرایط آزمایشگاهی بسیار چالش برانگیز است. در عین حال، برای تزریق های طولانی اثر با ساختارهای آماده سازی پیچیده مانند لیپوزوم های پلی کیستیک، میکروسفرها و غیره، تغییرات جزئی در فرآیند تولید یا محیط تولید ممکن است منجر به تغییر در ریزساختار آماده سازی و ریزتوزیع دارو شود. در آماده سازی، که منجر به تفاوت های زیادی بین دسته ها می شود. علاوه بر این، روند آماده سازی این نوع آماده سازی به صورت خطی دشوار است و خط تولید عمدتاً شخصی سازی شده است. علاوه بر این، مواد حامل رهش پایدار موجود هنوز تحت سلطه PLGA هستند، و به دلیل ویژگی های تخریب PLGA، برخی از آماده سازی ها منحنی انتشار دارو نوع "S" را ارائه می دهند، یعنی از یک دوره انتشار ناگهانی تشکیل شده است. دوره انتشار تاخیری و دوره انتشار دارو، که چالشهای بزرگی را برای پیشبینی ویژگیهای آزادسازی و جذب دارو در داخل بدن به همراه دارد.
در نظر گرفتن آماده سازی میکروسفر به عنوان مثال، معمولا استفاده می شودمیکروکرهروشهای آمادهسازی شامل تبخیر امولسیونی، جداسازی فاز، خشککردن با اسپری، نمکزدایی و غیره است، اما فرآیند میکروسفر اولیه دارای محدودیتهایی مانند از دست دادن مواد، کنترل ضعیف اندازه ذرات میکروسفر، راندمان تولید پایین، نرخ کپسولهسازی کم یا تکرارپذیری کم است. در حال حاضر فناوری نسبتاً جدید آماده سازی میکروسفر شامل میکروسفرهای مرکب، روش سیال فوق بحرانی، فناوری امولسیون سازی غشایی و غیره است که از نظر سرعت آماده سازی، راندمان کپسوله سازی، تکرار پذیری دسته به دسته، پایداری و غیره بهتر هستند و حل می شوند. مشکلات در تهیه میکروسفرهایی مانند داروهای حساس به حرارت و داروهای فرار، اما باید توجه داشت که تزریق طولانی مدت اغلب به تجهیزات تولید سفارشی نیاز دارد و سرمایه گذاری کارگاه نسبتاً زیاد است، فناوری های قابل استفاده برای داروهای مختلف متفاوت است. و فرآیند اشکال زدایی پارامترهای مختلف پیچیده است، بنابراین درک تقویت خطی صنعتی شدن تزریق های طولانی اثر تا حدی دشوار است. این نیز یکی از دلایلی شده است که بسیاری از شرکت های داروسازی از تزریق طولانی مدت اجتناب می کنند.
با توجه به موارد فوق، درک این نکته دشوار نیست که جدول زمانی طولانی توسعه، طراحی پیچیده مطالعات دارویی و بالینی، و نیازهای تولید سفارشی، تزریقهای طولانیمدت را به سرمایهگذاری با مانع، پرخطر و بازدهی بالا تبدیل میکند. اگرچه طرحبندی شرکتهای داخلی نسبتاً دیر انجام شده است، تعدادی از شرکتهای برجسته به نمایندگی از Luye، Hengrui و CSPC ظهور کردهاند و به نتایج عالی در توسعه تزریقهای طولانیمدت دست یافتهاند. به طور خاص، تزریق میکروسفر با رهش پایدار ریسپریدون توسعه یافته توسط Luye توسط FDA در سال گذشته مورد تایید قرار گرفت و به اولین محصول آماده سازی پیچیده از یک شرکت دارویی در سرزمین اصلی چین تبدیل شد که توسط FDA تحت مسیر 505b(2) مورد تایید قرار گرفت. تزریق طولانیمدت هنوز یک بازار اقیانوس آبی است و انتظار میرود که شرکتهای دارویی بیشتری بتوانند در آن شرکت کنند تا به ارزش بالینی و ارزش بازار آن پی ببرند.